Who's that girl" es el disco siguiente, es la banda sonora de su tercera película del mismo nombre, esta película tampoco fue un éxito en taquilla pero le fue un poco mejor que a la película anterior. 
Madonna sólo contribuye con 4 temas del disco y los demás son canciones interpretadas por varios artistas.

    Madonna sale de gira una vez más. "Who's that girl" es el nombre que recibe la gira. Agotó las entradas en todos los lugares que se presentó. 
Fue un fenómeno alrededor del mundo y demostró la calidad con que Madonna hace un espectáculo, fue nombrado por muchos críticos el mejor espectáculo del año.

    Tres años después de unirse en matrimonio, el 5 de enero de 1989 en la corte superior de Los Angeles California, Madonna pone la demanda definitiva de divorcio a Sean Penn citando "Diferencias Irreconciliables", ese matrimonio nunca tuvo paz y siempre se rodeó de malos entendidos, celos, prisiones, amén de otras cosas. Después de su divorcio, Madonna ha reconocido que Sean fue, es y siempre será el amor de su vida. Muchos amigos cercanos de ambos han dicho que si no hubiera sido por la prensa ellos nunca se hubieran separado.  

    Aunque por mucho tiempo se dijeron muchos comentarios hirientes y mordaces uno del otro. Y llegaron a maldecirse y  desear no haberse conocido nunca. Actualmente Sean está casado con la actriz Robin Wright Penn y tienen dos hijos. Varias veces se han encontrado en  ceremonias públicas y se llevan muy bien. "Like a Prayer" es el material que sigue a la lista. Es considerado el mejor de toda su carrera en todos los aspectos. Rompió records de ventas en todo el mundo. 

    Está considerado entre los 50 mejores discos de toda la historia y el tema del mismo nombre entre las 100 mejores canciones de toda la historia.
También en ese año 1989 es nombrada "Artista de la Década" por la MTV. Un premio bastante prestigioso y único, actualmente nadie ha conseguido este premio por lo que corresponde a esta década.
Madonna tuvo bastantes problemas con la iglesia y otras instituciones por el material incluído en el disco, contando un folleto que hablaba de SIDA. 

    Madonna protagoniza su debut en Broadway con la obra de teatro: "Speed the Plow" con la que sí tuvo éxito, aunque tiempo atrás ya había intentado con una obra experimental al lado de su marido que no le había dado muchas satisfacciones. En la obra de teatro Madonna interpreta a una auxiliar administrativa. Después de eso Madonna no ha aparecido en  teatro ni una sola vez.

    "Dick Tracy" es la siguiente película de Madonna, su primer papel de villana en donde recibe gran aceptación como una verdadera actriz, aunque también tuvo sus dificultades con la productora "Walt Disney". A pesar de que el tema es un poco loco, Madonna aceptó el reto y pasó muy bien la prueba, la película es una de las más recordadas en Hollywood por la cantidad de actores de renombre que participaron en ella.